Действие игры происходит в 1992 году, во времена расцвета преступности в мегаполисах Калифорнии. Игрок управляет главным героем Карлом Джонсоном (англ. Carl Johnson) по кличке Си-Джей (англ. CJ), афроамериканцем в возрасте около 25 лет. Си-Джей вернулся в Лос-Сантос после пяти лет жизни в Либерти-Сити. Он уехал из Лос-Сантоса в 1987 году из-за смерти своего младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон по кличке Свит (англ. Sweet). В город он приехал на похороны своей матери, Беверли Джонсон. Она была убита врагами Свита во время драйв-бая (Драйв-бай (англ. Drive-by) - обстрел из движущегося автомобиля, осуществляемый чаще всего автоматическим или полуавтоматическим оружием. Драйв-баи чрезвычайно популярны в среде американских уличных банд).

На пути домой Си-Джея задерживает офицер полиции Лос-Сантоса Фрэнк Тенпенни... А дальше можно узнать о сюжете, пройдя игру самим ;)